2016诺贝尔生理学或医学奖简介

背景简介

自噬为人所知已经超过50年，然而直到上世纪90年代，Ohsumi教授的突破性研究才阐明了其在生理和医学方面的重要作用。早在几年前，汤森路透就预测Ohsumi教授很有可能因其在自噬信号通路的杰出成就获得诺奖。2016年，诺奖委员会将诺贝尔生理学或医学奖颁给了Yoshinori Ohsumi教授，以彰其在细胞自噬及机制方面的卓越贡献。

Yoshinori Ohsumi，1945年出生于日本福冈，1974年获得东京大学博士学位，同年赴美洛克菲勒大学攻读博后学位，师从诺贝尔生理学或医学奖得主杰拉尔德·埃德尔曼教授。Ohsumi学成归国后于1988年组建了自己的研究团队，自2009年担任东京工业大学教授。

自噬（Autophage）一词来源于希腊文auto-,意即“自我”和phagein,意即“吞噬”。因而，autophage引申为“自噬”。这一概念起源于19世纪60年代，研究者首次观察到细胞可以消化自身成分，通过用膜将该成分包裹，形成袋状囊泡并转运到溶酶体以降解回收。此前，人们对细胞自噬的了解少之又少，直至上世纪90年代初，Yoshinori Ohsumi设计了一系列巧妙的实验，利用酵母细胞找出了与自噬相关的重要基因。随后，他阐明了酵母细胞的自噬机制并证明在人体细胞中也存在类似的复杂机制。

Yoshinori Ohsumi的发现为我们了解细胞如何循环利用其自身组分树立了新典范，也为我们理解自噬在饥饿适应、感染反应等许多生理过程中的重要作用开辟了新道路。自噬基因的突变可能导致疾病，自噬参与了包括癌症和神经性疾病在内的多种病理过程。

降解—存在于所有活细胞中的重要功能

19世纪60年代科学家有时能在溶酶体中大量细胞组分甚至是完整的细胞器，他们认为细胞中存在着可以转运“大量货物”到溶酶体处的传送链。后续的生化及显微分析发现了一种新型囊泡，此种囊泡可将细胞组分转运至溶酶体处以降解。比利时科学家Christian de Duve创造了“自噬”这一术语来描述该过程，这种新发现的囊泡被称为“自噬小体”（ autophagosome）。Christian de Duve教授因其发现溶酶体而被授予1974年的诺贝尔生理学或医学奖。

上世纪70到80年代，研究人员阐明了另一种降解蛋白的物质，即“蛋白酶体”。在这一研究领域中，Aaron Ciechanover, Avram Hershko 和Irwin Rose三位教授因发现泛素介导的蛋白降解而获得2004年的诺贝尔化学奖。蛋白酶体可以有效地逐个降解蛋白，然而该机制并不能揭示细胞如何处理更大的蛋白复合物以及衰老的细胞器。那么，自噬会是这些过程谜题的答案么？如果是，机制又是什么呢？

一项突破性的实验

Ohsumi教授猜想如果他能在自噬活跃时扰乱囊泡中的降解过程，那么自噬小体就会在囊泡中聚集并能在显微镜下可见。于是，他培养了缺乏囊泡降解酶的酵母细胞，并通过饥饿来诱导细胞自噬。结果数小时内，囊泡中就充满了未被降解的小囊泡，这些小囊泡就是自噬小体。该实验证实了酵母细胞中存在自噬过程。

自噬基因的发现

Ohsumi利用这种基因工程改造的酵母菌株进行他的实验。如果自噬相关的重要基因失活，自噬小体就不应该因饥饿刺激而聚集与囊泡中。Ohsumi通过化学物质随机诱导酵母细胞基因突变，随后诱导细胞自噬。短短一年内，他找出了在自噬过程中发挥重要作用的首组基因并阐明了由这些基因编码的功能蛋白。这些研究结果表明，自噬是由一系列蛋白和蛋白复合物调控的精密过程，这些蛋白参与了自噬小体的发生发展的不同阶段。

自噬—人体细胞的重要机制

在发现了酵母细胞的自噬机制后不久，科学家们就证实了人体细胞中存在着完全相同的机制。基于Ohsumi教授及其之后科学家的研究，我们现在知道自噬控制着细胞组分降解及回收利用，调控重要的生理功能。自噬可以快速为细胞提供能量以及为其组分更新提供材料，因而自噬对细胞应对饥饿及其他类型的应激至关重要。细胞还利用自噬来清除损伤蛋白及细胞器，这是细胞应对衰老的一种质控机制。

自噬是存在于真核细胞中一种高度保守的代谢过程，参与了调节细胞中物质合成、降解和循环利用之间的平衡。帕金森病、阿尔兹海默综合征这类神经退行性疾病中，自噬也发挥了一定作用。随着人体细胞衰老，自噬效率大大降低、平衡被打破，自噬参与了衰老进程。自噬基因的突变可能导致疾病。如果自噬失调，正常细胞可能会癌变。目前，开发自噬靶向药物的实验正如火如荼的开展，自噬靶向药在减轻神经性疾病、延缓衰老以及治疗肿瘤等疾病中应用前景广阔。

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